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止痛药布洛芬,为什么也会把人毒死_

发布者:骑士大人发布时间:2022-06-23访问量:36

李莫愁说

莫愁前几天受邀在海南博鳌的2019CPEO大会上做了talk,分享了团队人工智能肿瘤药物研发的最新成果。今年的大会同样药企云集,莫愁看到恒瑞医药,阿斯利康中国等纷纷发布了未来的药物创新战略。科学江湖上有不少纯属撞大运的药物发现,它们就像天上掉下的馅饼,彻底改变了人类的生活。当然,莫愁还是得先说一句:首先要有一定的实力,你才能在好运降临的时候把握住它,要是没有敏锐的洞察力,即使把你放在那个环境里几十次可能也是发现不了的。

150多年前,紫色在欧洲国家都是靠骨螺来提取,在中国是靠植物提取,非常的贵。直到1856年,刚刚18岁的William Henry Perkin在研究一种治疗疟疾的药物的过程中,意外地合成了一种漂亮的紫色染料。被他合成的紫色染料不仅价格便宜,而且不容易脱色。然后,这位科学侠客放弃学业开办了世界上第一家合成染料工厂,深受皇室贵族喜爱,发家致富,走上了人生巅峰。

江湖上曾经有个药物“西地那非”,本来是辉瑞制药的科学家发明的心脏病新药,用来治疗心绞痛。这个新药在英国的一家医院中首次进行了临床试用,然而并没啥作用。搞笑的是,参加临床试验的男患者们居然跟医生说“这个药,我还要吃”。原来,男患者们发现这药具有一种奇特的“副作用”。于是“伟哥”这个药物在上世纪90年代末横空出世,为辉瑞带来了滚滚财源。

布洛芬是世界卫生组织、美国FDA唯一共同推荐的儿童退烧药,是医学江湖公认的儿童首选抗炎药。它有抗炎、镇痛、解热作用。布洛芬的出现,源于一位科学家在寻找“超级阿司匹林”药物过程中的一次意外。莫愁今天就和大家分享布洛芬的前世今生,以及如何吃这个药,因为作为最常用的非处方类解热镇痛药,在有些情况下,它也是会搞出人命来的。

01

布洛芬和Stewart Adams?

2019年1月30日,英国女王医疗中心的一条消息,让全世界的目光凝聚到了一个人的身上。他叫Stewart Adams,那一天是他人生中的最后一天。Stewart Adams作为一名很出色的英国药剂师,Adams一生中,最人生巅峰的时刻莫过于让布洛芬成为了全球最为畅销的抗炎止痛药之一。1923年,英国小镇的一个工人阶级家中,Adams出生了。还是个小男孩的时候,Adams就对生物学和自然产生了浓厚的兴趣,所以,他很自然地把兽医作为了自己将来的职业。不过,这个志向并没有维持很久,在Adams16岁中学毕业的时候,他开始迷茫了。通过家庭关系,Adams找到了自己的第一份工作,在英国连锁药店博姿当学徒,这个时候的他又给自己重新立了一个志向——成为一名药剂师。事实证明,他做到了,而且还成为了一个相当出色的药剂师!一开始,Adams确实很喜欢这份工作,不过一段时间后,Adams就意识到自己需要一份更有挑战性的职业,于是,在3年的学徒生涯后,他决定去英国诺丁汉大学攻读博士学位,而不是普通的药学文凭。英国诺丁汉大学

1952年,快30岁的Adams博士毕业后,又重新回到了博姿公司(莫愁注:博姿在当时还是一个小公司),加入到了一个研究部门,专门负责寻找一种新的治疗类风湿关节炎的药物。虽然,当时市面上已经出现了一些治疗类风湿关节炎的药物,比如皮质类固醇、保泰松、阿司匹林等,不过它们无一例外都有个问题,会产生很严重的副作用。

首先,保泰松发生粒细胞缺乏症的危险性很高;而皮质类固醇药物,在使用剂量比普通处方剂量稍高时,很容易发生胃肠道溃疡;阿司匹林就更不用多说了,最常见的不良反应就是胃肠道反应。

失败,失败,还是失败······

Adams想寻找一种具有良好胃肠道耐受性的“超级阿司匹林”。就这样,1953年,Adams和他的技术员 Colin Burrows两个人单枪匹马地踏上了这条研发之路。只是,刚开始的时候,研究进行的并不顺利,也没有什么起色,直到Adams在一本鲜为人知的牙科杂志上看到的一篇文章,研究才算是正式进入轨道。里面的内容,让Adams把焦点放在了阿司匹林的抗炎活性上。

江湖侠客皆知,在心脑血管疾病早期治疗阶段,阿司匹林是基础药物,地位不可动摇

虽然,在当时高剂量的阿司匹林可以用来治疗类风湿关节炎,但人们对于类风湿关节炎的病因和阿司匹林的作用方式知之甚少。只知道它有止痛和退热的功效,并不清楚它的抗炎活性。若阿司匹林治疗类风湿关节炎的关键就在其抗炎性上,那说不定对Adams研发新药还真的有帮助。于是,Adams决定把注意力先放在水杨酸衍生物上(阿司匹林是乙酰水杨酸),毕竟这跟阿司匹林的关系很不一般。的确,在安全性上,水杨酸衍生物确实比阿司匹林更胜一筹,但随后的实验结果,却给了Adams一记响亮的耳光。200多种水杨酸化合物在抗炎性上没有一种是优于阿司匹林的,这意味着,这条研究路线可能根本行不通!但,Adams并不是没有收获。在实验过程中,Adams看到了水杨酸中羧基的重要性,他认为,这应该就是抗炎的关键点了。于是,Adams和新加入到研究室的John Nicholson博士又把注意力转移到了具有羧基类似物的简单化合物上。在合成了600多种化合物后,Adams决定是骡子是马先拉出来溜溜。幸运的是,Adams发现,有两种苯氧丙酸化合物具有强烈的抗炎活性,更让他欣喜的是一种代号为BTS8402的化合物,因为试验显示它的抗炎活性最为强烈。结果显示,这个化合物在治疗类风湿关节炎上根本没有效果。这对Adams和Nicholson来说,是一个严重的打击。到底是哪个环节出了问题呢?难道抗炎活性不是治疗类风湿关节炎的唯一要素?反省之后,Adams很快意识到,或许一种成功的抗风湿药物应该有三种药理学特征——抗炎、止痛和退热。布洛芬胶囊顺着这个思路,Adams和Nicholson通过轻微的化学操作,研发出了具有这三种必要性质的药物苯乙酸化合物,它们分别是BTS10335、BTS10499和伊丁芬酸。接下来,就万事俱备只欠试验了。Adams和Nicholson对这三种化合物分别进行了三个临床试验,只是,结果并不如人意。BTS10335和BTS10499在大量的患者中引发了皮疹,宣告失败。虽然,伊丁芬酸因为没有产生皮疹且胃耐受性良好,于1966年作为治疗类风湿关节炎的处方药在英国上市,但悲哀的是,上市后没多久,伊丁芬酸就因为长期服用会对肝脏产生毒性而被紧急撤回。不过,这里还有个有趣的现象,伊丁芬酸在日本市场上销售了好几年,也没有出现严重的副作用。关于这一点,人们也一直没有一个很好的解释。失败,失败,还是失败……Adams表示我要哭了

莫愁不得不感叹一声,这老爷子真能干啊!药物合成就是个巨大的工作量,合成后的待筛的几百个化合物做试验想想就吐血!那会儿的临观还很简单的。

似乎四个临床试验的失败像警钟一样告诫着Adams:放弃吧,不要研发了,没有结果的!但Adams并没有因此失去信心,而是愈挫愈勇,收拾好心情后很快又积极投入到了研究中去。或许,有时候成功,真的只差那一点点坚持。Adams认为眼下首要的任务就是赶快弄清楚为什么苯乙酸会产生严重的副作用。在进行了一项新的同位素示踪研究后,Adams发现,原来苯乙酸类物质喜欢沉积在某些组织中,而这可能就是苯乙酸产生副作用的原因。

既然苯乙酸不行,那么苯丙酸呢?Adams和Nicholson又再次将重点转移到了苯丙酸化合物上。这次,他终于成功了!1961年,Adams和Nicholson研发出了大量的苯丙酸化合物,其中包括一种名为2-(4-异丁基苯基)丙酸(别名:异丁苯丙酸)的化合物,也就是布洛芬。

布洛芬分子式

虽然在筛检出来的替代药物中,布洛芬不是最有效的,却是最安全的。就这样,1964年,布洛芬理所当然地成为了最有前途的候选药物。想要从候选成为必选,布洛芬还差很关键的一步,临床试验。布洛芬的第一个随机临床试验是由Tom chalmers博士在英国进行的,试验选择了6个类风湿关节炎病人。1966年,chalmers的报告显示,在一星期的治疗中,每天300-600mg的布洛芬和每天3.6g的阿司匹林效果相同,重要的是,它对患者有良好的胃耐受性。虽然,随着临床经验的积累,布洛芬的推荐剂量有所增加,但事实证明,就治疗效果与靶器官毒性相比而言,布洛芬的性能比是非常好的。1969年,布洛芬在英国被批准为治疗风湿性疾病的处方药。20世纪70年代,随着在全球范围内进行的一系列非风湿性疼痛的广泛试验,布洛芬最终被批准为非处方药(1983年在英国和1984年在美国)。虽然,布洛芬的研发最初只是为了治疗类风湿关节炎,但现在只要提起布洛芬,人们更熟悉的则是它的止痛效果。什么痛经、牙痛、偏头痛……只要痛起来,布洛芬就是首选。如今,布洛芬已经成为了全球最为畅销的消炎止痛药之一,年产量在15000公吨,大约是阿司匹林产量的三分之一。如果当初,在经历了四次临床试验失败后,Adams选择了放弃,说不定布洛芬的发现还要推迟几年、几十年,甚至根本不会出现。这一切,我们应该感谢Adams老爷子,是他拯救了绝大多数的女性。

02

布洛芬的其他作用

其实,除了常见的疗效外,布洛芬还有一些其他方面的疗效。比如,降低阿尔兹海默病的发生率、治疗囊性纤维化肺炎、降低乳腺癌危险性等等。布洛芬与其他非甾体抗炎药(NSAID)一样,可减少认知功能损害及降低随后的阿尔兹海默病的发生率,不过其作用机制还不清楚,可能与抑制血小板功能继而抑制COX-1或影响β-淀粉样物引起的炎症有关。另外,在治疗囊性纤维化的肺炎症状时,布洛芬的抗炎作用可能是非常有用的。之前的大量试验证明,长期使用布洛芬和其他NSAID可以降低发生结肠癌的发生率,但在降低乳腺癌发生率上目前只有布洛芬一种。

03

不了解布洛芬,也会被它弄死

是药三分毒,布洛芬也不例外。前段时间就有研究发现,NSAID的使用会增加高危患者的死亡风险和心血管并发症,因此,有心血管病史的患者应避免使用NSAID,也包括布洛芬。在另一项研究中发现,布洛芬可能会影响男性生殖功能,但关于这一点,目前还存在着巨大的争议,因为另有报告显示,布洛芬对男性不孕并不会造成明显的影响。虽然目前还没有明确的答案,但莫愁相信,这一天迟早会到来。莫愁快评:我们也许知道,第一个知道牛奶可以喝的家伙,到底对牛做了什么?但我们不知道,告诉我们有这些副作用的人们,身体到底经历了什么。案例介绍患者:XXX,男,72岁。患有心力衰竭和糖尿病,正在服用的药物有:地高辛片,格列吡嗪缓释胶囊。患者1天前受凉后出现发热、头痛等不适症状,自购布洛芬缓释胶囊口服,一次一粒(300mg),一日2次。万万没料到的是,患者用药后死亡。下面,让我们一起来分析患者死亡原因。1:布洛芬所致心肌梗死非甾体抗炎药可抑制前列环素2(PGI2)的合成,从而使肾髓质血流减少,尿钠排泄减少,水钠潴留增加,血栓形成增多,可导致血压增高、心衰加重、脑卒中和心肌梗死。布洛芬:重度心衰患者、冠状动脉旁路移植术围手术期患者禁用;有高血压和(或)心衰(如液体潴留和水肿)病史的患者慎用。

2:布洛芬与地高辛相互作用所致心律失常

地高辛属强心苷类药物,常用剂量为0.125~0.5mg,每日一次。地高辛个体差异大,治疗剂量与中毒量接近,当与其它药物联用时,易因药物相互作用导致地高辛中毒,发生室性早搏、室性心动过速、房室传导阻滞,心室颤动等致命性心律失常。

布洛芬、吲哚美辛等非甾体抗炎药可减少地高辛的肾清除,半衰期延长,有中毒危险,需监测血药浓度及心电图,及时调整地高辛的给药剂量。

3:布洛芬所致无菌性脑膜炎布洛芬可引起无菌性脑膜炎,多在用药后1小时内发生,患者可出现恶心、呕吐、颈部疼痛、四肢抽搐、昏迷等。布洛芬所引起无菌性脑膜炎可能与Ⅰ型变态反应有关,应及时给予地塞米松治疗。系统性红斑狼疮、混合性结蹄组织病、免疫系统疾病导致关节疼痛、皮肤改变或其它器官病症患者应慎用布洛芬,可能增加无菌性脑膜炎的风险。4:布洛芬与格列吡嗪相互作用所致严重低血糖格列吡嗪属磺酰脲类降糖药,蛋白结合率较高(98-99%)。当布洛芬与格列吡嗪等磺酰脲类降糖药合用时,布洛芬可置换磺酰脲类降糖药与血浆蛋白结合的位点,使其游离浓度增加,增加其降糖作用,促使低血糖的发作。5:布洛芬所致哮喘急性发作布洛芬等非甾体抗炎药诱发的哮喘是哮喘的一种特殊类型,来势凶猛。患者在服药后数分钟至数小时内可出现鼻塞、流鼻涕,大汗淋漓,继而哮喘发作。发作多数极为严重,甚至死亡,一年四季均可发病。据统计,布洛芬诱发的哮喘急性发作,多是在患者原有的支气管哮喘或过敏性鼻炎、鼻息肉、鼻窦炎的基础上发生的。因此,过敏体质者、支气管哮喘患者慎用布洛芬。友情提醒:莫愁上面列的严重不良反应发生率较低,但危害较大。更多的是想提高大家安全用药的意识,对药品有敬畏之心,但是不能因噎废食。绝大部分药物受益大于风险,我们不得不用,但是在使用前应该知道这些潜在风险,严格把握适应症,并做好评估,使用过程中加强监测。出现不良反应后积极处理。布洛芬并不是一种万能的止痛药布洛芬并不是一种万能的止痛药,有些情况下服用它反而会有危险。下面莫愁为大家做一定总结:一、心脏病患者虽然服用低剂量的阿司匹林有助于预防心脏病发作,但非甾体类消炎药(NSAIDs)家族中的其他止痛药(包括布洛芬)与心脏病发作或中风的几率上升之间存在着相关性。加拿大蒙特利尔大学的研究者发表在《英国医学杂志》上的研究成果显示,每天服用非甾体类抗炎药、持续一周或更久的人心脏病发作的风险上升了20%~50%,与布洛芬相关的增加风险可高达75%。在服用非甾体类消炎药的头一个月里和服用高剂量的人危险最大。二、正在服用抗凝血药抗凝血剂(如华法林)和抗血小板药物(如氯吡格雷)能防止血栓形成。前者通常用于高危卒中患者(如房颤或接受人工心脏瓣膜置换手术的病人),或患有肺栓塞的病人;后者通常用于已经有心脏病发作或中风的病人,这是防止他们心脏病再次发生的一种方法。问题在于,这些药物与布洛芬联用会增加出血性并发症的风险。此时,可以考虑服用塞莱昔布,它不太可能引发出血。三、有肠胃问题NSAIDs不仅刺激胃和肠的血管内膜,而且还能减少该区域的血流并削弱其自身的修复能力。因此,如果你已经有消化问题(如炎症性肠病,英文简称IBD),服用这类药物时就要慎重,它们对与IBD相关的疼痛是无效的。例如,如果你头痛,对乙酰氨基酚(退热净)是更好的选择。如果是女性的月经痛,服用避孕药也有帮助。四、孕妇NSAIDs会对胎儿造成伤害,增加妊娠早期流产的风险,并增加妊娠晚期胎儿心脏缺陷的风险。英国爱丁堡大学的研究者发表在《人类生殖》上的研究成果显示,在妊娠早期服用布洛芬的女性与随后胎儿卵巢的卵子发育不良之间存在着相关性,这可能会影响女儿未来的生育能力。孕妇在分娩期间也不宜服用布洛芬,因为它可能会导致长时间的出血。五、有尿路感染2014年,美国圣路易斯华盛顿大学医学院的研究人员报告说,非甾体抗炎药可能对治疗尿路感染有用。除了缓解疼痛外,它还可以减少病情复发,并有助于避免抗生素耐药性。然而,有关布洛芬有效性的文献中存在互相矛盾的证据,并且它依赖于与其进行比较的抗生素。此外,挪威奥斯陆大学的医学家发表在《公共科学图书馆期刊—医学》上的研究成果显示,服用布洛芬来治疗泌尿系感染的女性比服用抗生素的女性平均多需要三天的时间才能痊愈,而且她们患上并发症的风险也稍高一些。六、有关节炎关节炎患者长期服用布洛芬和其他非甾体类抗炎药来治疗关节炎引起的疼痛。然而,由于它对胃肠道和心血管系统的负面影响,某些患者(尤其是有胃或心脏问题病史的患者)在服用布洛芬之前应该三思而后行。瑞士苏黎世大学的医学家发表在《欧洲心脏杂志》上的研究比较了不同类型的NSAIDs(布洛芬、萘普生和塞来昔布)对骨关节炎和类风湿性关节炎患者血压的影响。结果显示,所有这三种药物都与患上高血压的风险升高有关,布洛芬的影响最大,服用这种药物的病人中有23.2%的人患上了高血压,而萘普生和塞来昔布分别为19%和10.3%。更重要的是,对于类风湿性关节炎患者,服用非甾体类抗炎药不足以控制炎症,以防止进一步的关节损伤。七、喝酒酒精和NSAIDs都会刺激胃。把这两者结合在一起,对胃的刺激就更大了,而且会增加胃溃疡和肝脏损伤的风险。

八、准备进行艰苦的锻炼

有些耐力项目运动员会在长跑前服用布洛芬来防止肌肉疼痛。这样做不仅是浪费时间和金钱,而且有害。由于布洛芬有止痛效果,你可能不知道自己是否过度劳累。

此外,从事高强度训练时服用布洛芬会加重运动引发的肾脏损伤。美国斯坦福大学的医学家发表在《英国医学杂志—急诊医学》上的研究成果显示,超级马拉松(约80公里跑程)运动员服用1200毫克布洛芬会使他们患急性肾损伤的可能性比服用安慰剂的运动员高出18%。

这是因为高强度运动会通过长时间将血液吸引到肌肉而对肾脏施加沉重的负担,服用布洛芬(能减少前列腺素的分泌)使血液从肾脏流出,这就对肾脏造成双重打击。

有时候,服用布洛芬根本帮不上什么忙。巴西南里奥格兰德联邦大学的运动医学家要求从事耐力项目的运动员要么服用布洛芬,要么服用安慰剂。

结果显示,两种方法没有任何差别。一种可能的原因是这种药物对心脏的影响可能会损害摄氧量,并抵消其减轻疼痛的好处。

九、哮喘病患者

布洛芬和其他NSAIDs通过抑制一种酶来抑制炎症,这种酶减少了一种名为前列腺素的物质的生成,这就有助于愈合。问题是,干预前列腺素可能会加重哮喘。

这就是布洛芬的药品说明书中提醒哮喘患者慎服的原因所在。对非甾体类抗炎药(如布洛芬)明显敏感的哮喘患者,可能会发生危及生命的支气管痉挛事件。

最后,莫愁再次友情提醒,布洛芬确实是一种消炎药,但它主要针对“红热肿痛”这些症状,而不是疾病本身,所以布洛芬其实是一种“治标不治本”的药。同时布洛芬也不是抗生素,它确实有消炎的作用,但是要注意布洛芬并不能杀菌!阿莫西林,头孢,阿奇霉素等药品才是抗生素,可以杀菌。所以虽然吃了布洛芬可以一定程度缓解症状,但因为布洛芬并不能抗菌,所以如果发生了细菌性的感染并发症,这时候只服用布洛芬会因为缓解了炎症而让人误以为自己被治好了。

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