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第三代抗肿瘤药,早用早好,却是救星_

发布者:骑士大人发布时间:2022-05-19访问量:45

文| 椰子

(一)

对许多我国胃癌病人来说,奥希替尼(Osimertinib,商品名泰瑞沙)是个经久不衰的歌星抗生素。早在2017年3月正式在我国内地挂牌上市之前,病人就已经非常熟悉它以前的小名:AZD9291。

这是一个化疗胃癌的第四代EGFR抗肿瘤抗生素,由于效用好,许多人称它是“灵药”。

以往,奥希替尼的国际标准用法,是EGFR基因脆弱变异病人的“一线化疗”,也就是病人采用四代抗肿瘤药(比如易瑞沙,凯帕鲁罗省)抗药性后采用。约有一半采用四代抗肿瘤药的病人能即使出现T790M变异而抗药性。那个这时候,采用奥希替尼效用较好,远超化疗,因而受到病人的极大追捧。(扩展阅读:胃癌新药泰瑞沙,凭啥以火箭速度在我国挂牌上市?)

对许多人来说,最好的东西应该留到最后用。因而,先用四代抗肿瘤药,然后把奥希替尼留到抗药性后采用(一线化疗),似乎是最合理的。

但越来越多专家开始探讨第一线采用奥希替尼的可能将性。

即使真正能一线化疗中从奥希替尼得益的胃癌病人比率不够多。

咋呢?

原因不止一个,也可能将即使身体状态不好等不出一线,可能将即使抗药性后没有T790M变异,也可能将有T790M变异,但检验出现了假阳性而略去了,等等。

事实上,无论是临床实验中,还是虚拟世界科学研究,都辨认出绝大多数EGFR变异胃癌病人,在对四代抗生素抗药性后根本用不上四代抗生素!

在奥希替尼的全球科学研究中(代号FLAURA),第一线采用四代抗肿瘤药的病人,抗药性后多于46%的病人进行了一线化疗,而其中多于43%的病人检验出T790M变异,并最后是用奥希替尼。

              

       

     

46% x 43%=20%。

也就是说,5个携带EGFR脆弱变异的病人中,多于1个最后是用了四代药。

虚拟世界统计数据如何呢?也差不多。

比如,来自日本的科学研究显示,在所有对第一线EGFR抗肿瘤药抗药性的病人中,多于25.8%的病人检验出T790M变异,而最后是用奥希替尼的病人人数多于23.7%。

依然1/4都不出!

看到那个图,许多人能问:不是说有一半左右抗药性病人都有T790M变异么?咋在虚拟世界科学研究中,检出T790M变异病人比率这么低呢?

主要是即使许多病人第一线化疗后,由于体质下降等因素,重大进展后不能或不愿再做组织穿刺,只能用无创的血液检验。它相对组织检验来说,难度更大,假阳性率更高,因此可能将略去一些有T790M变异的病人。

总来说之,无论临床科学研究,还是虚拟世界统计数据,奥希替尼只用作一线的话,能试试的病人比率其实只是一小部分,不出25%。

为什么科学研究奥希替尼的第一线采用?最核心的目的,就是想看看剩下那75%左右的EGFR脆弱变异病人,是不是可能将从中得益。

从理论上讲,奥希替尼可以做四代抗肿瘤恶咒做的几乎所有事情,而且还有新功能,假如病人纳氏林为EGFR变异胃癌后就间接是用奥希替尼,会不会让更多人从奥希替尼得益?更重要的,是不是可能将延缓抗药性的出现?

这就像有两盘菜,两盘爽口小菜(四代药),另两盘招牌素菜(四代药)。我们习惯了两个菜都点,先吃爽口调料,没吃饱再吃素菜。但有人好奇,假如间接吃素菜,会不会其实吃得更饱,满足感更强?

对纳氏林的病人,下面两个方案到底应该怎么选?

• 先用四代(或二代),抗药性后用四代或其他抗生素。

• 间接用四代,抗药性后用其他抗生素。

要回答那个问题,需要两方面的重要统计数据:

1:用作第一线化疗的这时候,奥希替尼是不是比四代抗生素更快?

2:用作第一线化疗的这时候,一直采用奥希替尼,病人是不是比四代抗生素+奥希替尼活得更快更久?

 

(二)

第一个问题的标准答案很明确:是!奥希替尼在第一线化疗中横扫千军四代抗肿瘤抗生素。

在3期大型随机对照临床科学研究FLAURA中,两千多名(60%以上亚裔)有EGFR脆弱变异的新确诊胃癌病人被平均分为两组,几组接受目前的国际标准化疗(四代抗肿瘤药),几组接受奥希替尼。

结果奥希替尼完胜!

科泡无重大进展存活时间:奥希替尼18.9个月,国际标准治疗法10.2个月,提高了整整8.7个月。

科泡持续缓解时间:奥希替尼17.2个月,国际标准治疗法8.5个月。

明显过敏反应出现比率:奥希替尼34%,国际标准治疗法45%。

因此,毫无疑问,奥希替尼比四代抗肿瘤抗生素更优。疗效更快,明显过敏反应更少。即使效用明显,科学研究被发表在了权威的《新英格兰医学期刊》上。

基于那个统计数据,FDA间接批准奥希替尼用作EGFR脆弱变异胃癌的第一线化疗。

更为重要的是,奥希替尼对有脑迁移的病人效用也较好,这和四代抗生素有本质差异。

EGFR变异胃癌病人,容易出现脑迁移,但四代EGFR抗肿瘤抗生素,突破微血管能力弱,进入大脑的比率低,因而对脑转病灶效用不佳。在动物试验中,科学家辨认出奥希替尼可以更快地突破微血管,对脑迁移也能起效!

很幸运,临床实验也证明确实如此!面对脑迁移病人,第一线化疗用奥希替尼,科泡无重大进展存活达到了15.2个月,而1代抗肿瘤抗生素是9.6个月。

因而,假如在确诊的这时候就已经辨认出脑迁移,那么第一线就采用奥希替尼,尽快控制脑迁移肿瘤生长,看起来是更快的选择。

对这些人,调料就别吃了,间接上正餐更快。

但假如没有脑迁移呢?

这时四代抗生素是有效的,因此情况就要复杂一些了。如何选择,取决于刚才第二个问题标准答案。

“第一线就采用奥希替尼,病人是不是比四代抗生素+奥希替尼活得更快更久?“

那个统计数据会由代号为FLAURA的大型临床科学研究提供,目前最后统计数据还没有公开,预计在今年9月的欧洲肿瘤年会上能看到。但从目前的趋势来看,第一线采用奥希替尼的病人,无疾病存活期延长了近一倍,而总存活率曲线和对照组已经明显分开,相比四代抗肿瘤药,中期分析显示第一线采用奥希替尼明显降低了37%的死亡风险,领先优势明显。

不出意外的话,将给病人带来一个好消息。

(三)

虽然大家还在等待最后的存活期统计数据,但奥希替尼成为第一线用药选择,看起来已经是不可阻挡的趋势。

2018年初,FDA已经批准了奥希替尼用作EGFR脆弱变异胃癌的第一线化疗。很快,美国的胃癌化疗指南里,奥希替尼被列为第一线化疗的推荐抗生素。

在最新的2019 V3版NCCN指南中,EGFR变异晚期胃癌病人的第一线化疗有五种抗生素可选用:奥希替尼、吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼以及达克替尼。五种抗生素中,奥希替尼获得优先(preferred)推荐,这是该指南历史上第一次出现EGFR抗肿瘤抗生素的优先推荐。

 

 

随后,奥希替尼又相继被欧洲ESMO指南,亚太胃癌指南和日本胃癌指南列为第一线化疗推荐,甚至是优先推荐。

那咱们我国呢?

现在我国EGFR基因脆弱变异的胃癌病人有多个抗生素可以选:四代的易瑞沙,凯帕鲁罗省,特罗凯,二代的吉泰瑞,和四代的泰瑞沙。

另一个二代抗生素达克替尼应该也快挂牌上市。

2018年,奥希替尼在我国已经提交了第一线化疗申请并进入快速审批通道,不出意外的话,相信很快就会有结果。假如获批,相信它会成为EGFR脆弱变异晚期胃癌病人的第一线国际标准化疗。

但同时,我不认为奥希替尼会取代全部其他抗肿瘤抗生素。

抗生素选择是个复杂的决定,需要考虑病情,病人状态,疗效,过敏反应,经济,医保等综合因素。即使这些原因,我国会是多个抗生素共存的情况。对病人来说,选择多固然头疼,但比没药用好多了,算是个幸福的烦恼。

总之,奥希替尼的故事告诉我们,好药不一定要留到最后用,就像素菜不一定留到最后吃。科学采用抗生素,让病人活得更久,活得更快,和肿瘤长期共存,才是我们的终极目标。

致敬生命!

 参考文献:

1.Soria JC etal.Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non-Small-CellLung Cancer.N Engl J Med. 2018 Jan 11;378(2):113-125. 

2.Mok TS etal.Osimertinib or Platinum-Pemetrexed in EGFR T790M-Positive LungCancer.N Engl J Med. 2017 Feb 16;376(7):629-640. 

3.NCCN Clinical Practice Guidelines inOncology.Non-Small Cell Lung Cancer.Version 3.2019-January 18,2019.

4. IASLC 19th World Conference on LungCancer.abstract MA15.11 A. Chiang. et al.REAL WORLD BIOMARKER TESTING ANDTREATMENT PATTERNS IN PATIENTS WITH ADVANCED NSCLC RECEIVING EGFR-TKIS.2018September 23-26.

5. Y.-L. Wu et al.D. Planchad et al.Metastaticnon-small cell lung cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis,treatment and follow-up. Annals of Oncology 00: 1–3, 2019.

6. Pan-Asian adapted Clinical PracticeGuidelines for themanagement of patients with metastatic non-small-cell lungcancer: a CSCO–ESMO initiative endorsed by JSMO, KSMO, MOS, SSO and TOS.Annalsof Oncology 30: 171–210, 2019

7. 第1部.胃癌診療ガイドライン 2018年版Ⅱ.非小細胞胃癌(NSCLC)#7-1

8.https://www.esmo.org/Oncology-News/ELCC-2018-News-New-Data-Support-First-Line-Osimertinib-in-Patients-with-NSCLC-and-Sensitising-EGFR-Mutation

*本文旨在科普癌症新药背后的科学,不是抗生素宣传资料,更不是化疗方案推荐。如需获得疾病化疗方案指导,请前往正规医院就诊。

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